За Уральским хребтом находилось Сибирское ханство, занимавшее земли по рекам Тоболу и Иртышу. Купцы-промышленники Строгановы, получившие от Ивана Грозного грамоты на владение землями по реке Тоболу, сформировали отряд из вольных казаков во главе с Ермаком Тимофеевичем. В 1581 году Ермак пришел на территорию Сибирского ханства, разбил войска хана Кучума и взял столицу его владений Кашлык. В следующем году Ермак попал в засаду и погиб, но начало завоеванию Западной Сибири было положено. После этого военные действия продолжались в течение 17 лет, до 1598 года, когда Кучум был окончательно разбит. В итоге Западная Сибирь вошла в состав России.
Казнь бояр в царствование Ивана Грозного. Художник В. Владимиров
Н.К. Черкасов в роли Ивана Грозного в одноименном фильме С.М. Эйзенштейна
В XVI веке началось освоение территории Дикого Поля (плодородных земель к югу от Тулы). В районе Тулы и Белгорода были построены оборонительные линии, так называемые засечные черты, состоявшие из завалов леса (засек), между которыми ставили деревянные крепости (остроги). Засечные черты защищали южные границы России от набегов крымских татар.